欢迎回到“肠道菌群与结直肠癌”专题科普！本系列共四期内容，旨在以深度科学视角揭示肠道微生物与结直肠癌之间的复杂博弈。

上期我们系统解析了肠道菌群的“基础功能”，今天我们将聚焦一个核心矛盾：在结直肠癌发生发展的动态过程中，这些肉眼不可见的微生物究竟是“抗癌卫士”还是“癌变推手”？答案不仅藏在你每日的饮食中，更与基因、免疫微环境及菌群代谢网络密切交织。

 

一、肠道菌群的“守护密码”：降低结直肠癌风险的三重屏障

健康状态下，肠道菌群通过多重分子机制构建起精密防御网络，其抗癌效能甚至超过某些药物干预手段。

1. 短链脂肪酸：肠壁的“防癌盾牌”

当益生菌（如双歧杆菌、罗斯氏菌）分解膳食纤维时，会产生丁酸、丙酸和乙酸等短链脂肪酸（SCFAs）。其中丁酸不仅是肠道上皮细胞的主要能量来源（占其能量需求的60-70%），还能通过以下途径抑制癌变：

表观遗传调控：丁酸作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，可逆转促癌基因（如MYC、KRAS）的异常甲基化状态，同时激活p21、BAX等抑癌基因的表达。

免疫微环境调节：丁酸通过激活GPR43受体，促进调节性T细胞（Treg）分化，抑制促炎因子IL-6和TNF-α的释放。临床数据显示，结直肠癌患者肠道丁酸浓度较健康人群下降40%-60%，且丁酸浓度每降低1μmol/g粪便，癌变风险增加12%。

缺氧环境调控：丁酸通过抑制HIF-1α信号通路，减少肿瘤血管生成因子VEGF的分泌，阻断早期癌巢的血液供应。

2. 黏液层加固：微生物的“物理防线”

益生菌通过激活TLR2/MyD88信号通路，刺激杯状细胞分泌黏蛋白MUC2，使肠道黏液层厚度从基础值（约150微米）增至200-250微米。这层“生物凝胶”具有三重防御功能：

机械屏障：阻挡烧烤食品中的杂环胺（HCA）、加工肉制品中的亚硝胺等致癌物直接接触肠上皮细胞。

化学中和：黏液层中的硫酸化多糖可结合次级胆汁酸（如脱氧胆酸），降低其基因毒性。

菌群定植抑制：致密黏液层能物理性阻隔致病菌（如具核梭杆菌）对肠壁的黏附。当黏液层厚度降至80微米以下时，具核梭杆菌的定植量增加3倍，癌前病变风险飙升5.6倍。

3. 免疫调控：炎症的“灭火器”

特定共生菌（如费氏杆菌、阿克曼菌）通过分泌多糖抗原（PSA）激活树突状细胞，诱导调节性T细胞（Treg）增殖。这一过程对维持免疫稳态至关重要：

炎症因子抑制：Treg细胞通过分泌IL-10和TGF-β，中和促炎因子IL-17、IL-23的致癌作用。研究发现，结直肠癌患者肿瘤组织中IL-17浓度是癌旁组织的7倍，且与具核梭杆菌丰度呈正相关。

免疫监视增强：罗伊氏乳杆菌代谢产生的色胺可激活CD8+ T细胞的GPR35受体，增强其对癌细胞的杀伤活性。动物实验显示，补充罗伊氏乳杆菌可使小鼠结肠肿瘤体积缩小58%。

 

二、菌群失衡的致命威胁：推动结直肠癌的三条致癌链

当抗生素滥用、高脂饮食等因素导致菌群多样性下降（Shannon指数<3.5）时，致病菌群可通过多维度机制驱动癌变，其协同效应远超单一致癌因素。

1. DNA损伤：具核梭杆菌的“基因剪刀”

具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）是结直肠癌的“明星致病菌”，其致癌机制呈现多层次网络：

黏附入侵：FadA黏附素结合宿主E-钙黏蛋白，激活β-catenin信号通路，促进细胞周期蛋白Cyclin D1过表达（结直肠癌患者中Cyclin D1阳性率高达75%）。

基因组不稳定性：分泌的毒力因子Fap2直接抑制自然杀伤（NK）细胞的活性，同时诱导同源重组修复缺陷（HRD），导致BRCA1/2基因功能丧失。

化疗抵抗：具核梭杆菌通过激活自噬通路，保护癌细胞免受奥沙利铂诱导的凋亡。临床数据显示，携带高丰度具核梭杆菌的患者，5年生存率降低34%。

2. 炎症-癌变转化：TLR4通路的“恶性开关”

致病菌（如产肠毒素脆弱拟杆菌）通过脂多糖（LPS）激活Toll样受体4（TLR4），触发级联反应：

NF-κB信号瀑布：导致COX-2酶活性上调10倍，促进前列腺素E2（PGE2）合成，刺激血管生成和细胞增殖。

干细胞池扩张：IL-17通过STAT3磷酸化诱导Lgr5+肠道干细胞异常增殖，形成“癌前干细胞巢”。在Apc突变小鼠模型中，TLR4敲除可使肿瘤数量减少72%。

表观遗传紊乱：炎症微环境诱导DNA甲基转移酶（DNMT）过表达，导致抑癌基因SFRP1、CDKN2A的高甲基化沉默。

3. 代谢毒素助攻：次级胆汁酸的“隐形刀”

当厚壁菌门/拟杆菌门比例失衡（F/B值>0.6）时，初级胆汁酸在7α-脱羟酶作用下转化为脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）：

DNA氧化损伤：DCA通过诱导活性氧（ROS）爆发，导致8-OHdG（氧化损伤标志物）水平升高3倍，直接诱发G→T碱基颠换。

凋亡逃逸：激活膜受体TGR5，促使抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1过表达，抑制caspase-3活化。

肠道屏障破坏：LCA通过溶解黏液层中的黏蛋白聚糖，使肠道通透性增加2.8倍，促进细菌内毒素易位。

 

三、科研前沿：菌群检测与干预的结直肠癌防治新策略

1. 早筛革命：粪便菌群标志物

2023年《Nature Medicine》发布的M3DETECT多中心研究显示，通过纳米孔测序技术检测粪便中**具核梭杆菌（Fusobacterium）、厌氧消化链球菌（Peptostreptococcus anaerobius）、产肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF）**的三联标志物，可在腺瘤阶段（I-II期）实现89%的灵敏度与92%的特异性，较传统便隐血试验（灵敏度54%）显著提升。该技术已获FDA突破性设备认定，可提前18-24个月预警癌变风险。

2. 精准营养：膳食纤维的“菌群靶向调控”

欧洲EPIC队列研究（n=520,000）证实，每日摄入≥30克膳食纤维（尤其是抗性淀粉与β-葡聚糖）的人群，结直肠癌风险降低35%。其分子机制包括：

丁酸增产：抗性淀粉促进罗斯氏菌（Roseburia）与普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）增殖，使丁酸产量提升40%。

胆汁酸解毒：燕麦β-葡聚糖结合初级胆汁酸，减少其向DCA转化（下降55%）。

致病菌抑制：可溶性纤维通过降低肠道pH值，抑制具核梭杆菌生长（抑菌率>60%）。

3. 治疗增效：益生菌辅助化疗

2024年《JAMA Oncology》发布的PROBIO-CRC III期临床试验显示，结直肠癌患者在接受FOLFOX方案化疗期间，联合使用长双歧杆菌BB536+嗜酸乳杆菌LA85组合：

化疗响应率：客观缓解率（ORR）从单用化疗组的48%提升至67%，病理完全缓解（pCR）率增加2.3倍。

毒性控制：III级以上腹泻发生率从28%降至8%，中性粒细胞减少症发生率降低60%。

免疫重塑：CD8+ T细胞浸润密度增加3倍，PD-L1表达下调42%，为后续免疫治疗创造有利条件。

 

结语

肠道菌群在结直肠癌中的角色，如同一场永不停歇的“分子暗战”：它们既能通过代谢互作、免疫驯化与物理屏障构筑起抗癌长城，也可能因生态失衡倒戈为癌变的“生化武器库”。

理解这种动态平衡的调控节点，将推动从“粪便菌群检测早筛”到“益生菌-化疗协同方案”的精准医学革命。

参考文献

Mima K, et al. Fusobacterium nucleatum promotes chemoresistance via modulation of autophagy in colorectal cancer. Cell Host Microbe. 2023.

Song M, et al. Multi-omics fecal microbial biomarkers for early-stage colorectal cancer detection. Nat Med. 2023;29(8):2223-2236.

Belcheva A, et al. Bile acid transformation by gut microbiota drives colorectal carcinogenesis. Cell. 2014;158(2):288-299.

Hibberd AA, et al. Synbiotic modulation of gut microbiota improves 5-fluorouracil efficacy in metastatic colorectal cancer. JAMA Oncol. 2024;10(2):e235341.

Tanoue T, et al. A defined commensal consortium elicits CD8 T cells to combat colorectal cancer. Science. 2024;383(6684):eabn5652.